Untersuchungen zur Gefriertrocknung von Doxorubicin-beladenen HSPC/Cholesterol- Liposomen (eBook, PDF)

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Produktbeschreibung

Das Ziel dieser Arbeit liegt in der Erarbeitung eines Lyophilisationsprotokolls, um die Lagerstabilität von Doxorubicin (DXR)-beladenen Liposomen zu verbessern. Die Schwerpunkte liegen dabei in der Überprüfung der geeigneten Einfriergeschwindigkeit, der Optimierung der Primärtrocknung und der Konzentration des Lyoprotektors. Darüber hinaus wird zusätzlich versucht, durch verschiedene Rehydrierungsmodelle und den Zusatz von PEG die Stabilität der DXR-beladenen Liposomen während der Lyophilisation zu verbessern. Im ersten Teil der Arbeit werden zunächst DXR und Idarubicin (IDA)-beladene Liposomen mit verschiedenen Lipidkompositionen hergestellt und hinsichtlich ihrer Lagerstabilität bei Kühlschrank-Temperatur (2 8 °C) und bei 37 °C bei verschiedenen pH Werten (entsprechend den möglichen Zielkompartimenten der Liposomen im Körper) überprüft. Dabei zeigt sich, dass DXR-beladene Liposomen im Allgemeinen eine höhere Einschlusseffizienz (EE) (> 80%) aufweisen als IDA-beladene Liposomen. Hinzu kommt, dass die Lagerstabilität der Liposomen mit DXR erkennbar stabiler ist als bei Verwendung von IDA. Da dieser Effekt auch bei Stabilitätsmessungen bei 37 °C auftritt, werden schließlich DXR-beladene HSPC/Cholesterol (Chol)- Liposomen für die Lyophilisationsversuche eingesetzt. Nach einem ersten Lyophilisationsdurchlauf zeigt sich, dass für die Stabilisierung der Präparation während der Lyophilisation sowohl die Einstellung der Primärtrocknungstemperatur ( 20 °C) als auch die Konzentrationen der eingesetzten Zucker (Saccharose, Trehalose, Mannitol) verändert werden müssen. Saccharose scheint als Lyoprotektor für die Präparation geeignet zu sein. In folgenden DSC-Untersuchungen können Annahmen über die Glasübergangsstufen der DXR-beladenen HSPC/Chol-Liposomen getroffen werden. Die Lyophilisation unter den neu gewählten Lyophilisationsbedingungen führt zu einer deutlichen Verbesserung der EE. Gleichzeitig wird der Einfluss der Sterilfiltration auf HSPC/Chol-Liposomen während der Lyophilisation getestet. Dabei stellt sich heraus, dass die EE sterilfiltrierter DXR-beladener Liposomen niedriger als die EE der unsterilen Präparation liegt. In weiteren Untersuchungen zeigt sich, dass die zur Stabilisierung der Präparation beste Saccharosekonzentration vorliegt, wenn HBS (10 mM HEPES, 140 mM NaCl) mit Saccharose anstelle von NaCl isotonisiert wird. Außerdem führt eine schnelle Abkühlrate (Flüssigstickstoff) zur Verbesserung der EE der sterilfiltrierten Präparation. Auch verdeutlichen verschiedene Reyhydrierungsmodelle, dass die einmalige Zugabe des gesamten sublimierten Wassers zu den höchsten EE-Werte führt. Der Zusatz von mPEG2000-DSPE zeigt sich als ein vielversprechender Ansatz zur Verbesserung der EE und der Größenverteilung der Präparation vor und nach der Lyophilisation. Mit der erfolgreichen Gefriertrocknung von anti-GD2-funktionalisierten HSPC/Chol-Liposomen besteht auch auf diesem Gebiet die Möglichkeit, die Lagerstabilität solcher Präparationen verbessern zu können.

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Produktdetails

• Verlag: Cuvillier Verlag
• Seitenzahl: 198
• Erscheinungstermin: 27. August 2012
• Deutsch
• ISBN-13: 9783736942035
• Artikelnr.: 49151400

Autorenporträt

Schulausbildung 1987-1991 Dalberg-Grundschule, Ladenburg 1991-1998 Carl-Benz-Gymnasium, Ladenburg 1998-1999 Hudson Bay Composite High School, Hudson Bay, Kanada 1999-2001 Carl-Benz-Gymnasium, Ladenburg Abschluss: Allgemeine Hochschulreife Studium 2001-2006 Studium der Pharmazie an der Ruprecht-Karls-Universität, Heidelberg 2006-2007 Pharmaziepraktikum bei Altana Pharma (heute: Nycomed), Konstanz und in der Hof Apotheke, Meersburg 2008 Erteilung der Approbation als Apothekerin Promotion 2008-2012 Promotion unter der Leitung von Prof. Dr. Regine Süss am Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie der Albert-Ludwigs Universität, Freiburg im Breisgau